20 janvier 2000

Tyrosinémie: vers de nouveaux médicaments


Une découverte de deux chercheurs de la Faculté de médecine pourrait faire reculer une maladie héréditaire fréquente au Québec

Un enfant sur 1 850 de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean a de quoi se réjouir de la dernière découverte de Rossana Jorquera et Robert Tanguay. Les deux chercheurs du Département de médecine viennent, en effet, d'identifier la substance toxique, appelée FAA, qui cause la mort des cellules du foie chez les enfants atteints de tyrosinémie héréditaire. Il s'agit d'une bonne nouvelle pour les enfants de cette région, où l'incidence de la maladie est la plus élevée au monde, de même que pour tous les autres enfants atteints (1 sur 100 000) à travers le monde puisque la tyrosinémie provoque des cancers du foie en bas âge chez 40 % d'entre eux. Jusqu'à présent, les seules solutions qui s'offraient aux petits malades étaient la transplantation du foie ou, depuis le début des années 1990, la prise d'un médicament, le NTBC, utilisé à l'origine comme... herbicide! "Comme nous ignorons les effets secondaires à moyen et à long terme de ce médicament, il est utile de mettre au point des alternatives dès maintenant", estime Robert Tanguay.

Le design moléculaire à la rescousse
La découverte des chercheurs de Laval, publiée dans le numéro de décembre de The FASEB Journal, permet d'envisager une nouvelle avenue: le design moléculaire de médicaments qui bloqueraient le sentier métabolique défectueux. "L'accumulation de FAA est causée par un défaut d'une enzyme, la FAH, qui devrait normalement dégrader cette substance. Cette enzyme est impliquée dans la dégradation de la tyrosine, un acide aminé que nous consommons dans notre alimentation. Des inhibiteurs de ce sentier métabolique préviendraient la synthèse de FAA. Les produits de dégradation en amont de la FAA dans le sentier métabolique sont éliminés par l'organisme sans causer de problèmes de santé."

Robert Tanguay, John Boukouvalas (Chimie) et Lindsay Eltis (maintenant à UBC), viennent d'ailleurs de recevoir une subvention d'équipe du CRSNG pour concevoir des inhibiteurs du sentier métabolique défectueux. "Nous allons d'abord déterminer la structure tridimensionnelle des enzymes impliquées dans ce sentier, résume Robert Tanguay. À partir de là, nous allons pouvoir déduire le type de molécules qui permettraient d'en bloquer le fonctionnement. Par la suite, il faudra synthétiser ces molécules et en tester l'efficacité et la toxicité sur une lignée de souris tyrosinémiques."

Test génétique
Dans l'ensemble du Québec, la tyrosinémie héréditaire frappe une personne par 16 000 naissances. Sa fréquence est particulièrement élevée dans la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean en raison du relatif isolement qui a prévalu lors de la colonisation de cette région. La tyrosinémie cause des problèmes de foie et de reins dès la naissance et conduit souvent à la mort avant l'âge adulte. Les individus qui n'ont qu'une copie du gène défectueux sont dits porteurs et, règle générale, ils ne présentent aucun symptôme de la maladie. En 1994, l'équipe de Robert Tanguay, en collaboration avec des chercheurs américains, a mis au point le premier test génétique permettant d'identifier les individus porteurs du gène causant la tyrosinémie héréditaire. "Depuis qu'il existe un test pour identifier les porteurs, de plus en plus de gens qui ont eu des cas de tyrosinémie dans leur famille consultent avant d'avoir des enfants, de sorte que le nombre de cas a tendance à diminuer", signale Robert Tanguay.

Jusqu'à présent, plus de 20 mutations différentes causant la tyrosinémie ont été identifiées à travers le monde mais tous les cas de tyrosinémie étudiés au Saguenay-Lac-Saint-Jean sont attribuables à une seule et même mutation. Dans cette région, 1 personne sur 22 en est porteuse; ailleurs au Québec, on parle de 1 porteur par 66 personnes.

JEAN HAMANN