Une étude dirigée par une équipe de la Faculté de médecine et du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval vient de faire la lumière sur le mode d’action des inhibiteurs de la PARP-1, une nouvelle génération de molécules utilisées dans le traitement de certains cancers. Cette étude publiée aujourd’hui dans Nature Communications permet de préciser le profil des patients qui devraient le mieux répondre à ces traitements et elle laisse entrevoir la possibilité de réduire les doses de radiation requises pour détruire les cellules cancéreuses.

Chaque jour, jusqu’à cinquante cassures double brin surviennent dans l’ADN de chacune de nos cellules, rappelle le responsable de l’étude, Jean-Yves Masson. «Si ces cassures ne sont pas réparées, la cellule devient instable, elle peut mourir ou elle peut devenir cancéreuse.» Entre 150 et 200 protéines distinctes interviennent dans la réparation de ces cassures, dont la poly (ADP-ribose) polymérase-1, communément nommée PARP-1.

Si ces réparations sont souhaitées et bénéfiques lorsque la cellule est saine, il en va autrement lorsqu’il s’agit de cellules cancéreuses, poursuit le chercheur. «Les traitements de radiothérapie ainsi que certains traitements de chimiothérapie induisent des cassures dans l’ADN. Comme l’objectif est de faire mourir ces cellules, on ne veut pas que les dommages soient réparés. De là est venue l’idée de bloquer l’action de molécules réparatrices comme la PARP-1 à l’aide d’inhibiteurs.»

Environ 3 000 essais cliniques faisant appel à des inhibiteurs de PARP sont en cours dans le monde. Au CHU de Québec, trois inhibiteurs sont maintenant utilisés dans le traitement de cancers de l’ovaire, du sein et de la prostate. «Ils augmentent la sensibilité des cellules à la radiothérapie, ce qui améliore l’efficacité des traitements, précise le professeur Masson. Curieusement, on utilise de plus en plus les inhibiteurs de PARP sans toutefois en comprendre le mécanisme d’action.»

Pour faire la lumière sur cette question, l’équipe de Jean-Yves Masson s’est associée à Guy Poirier, un chercheur qui étudie la protéine PARP depuis plus de trois décennies. Les travaux qu’ils publient dans Nature Communications montrent que la PARP-1 est la première protéine arrivée sur le site d’une cassure dans l’ADN et qu’elle empêche les extrémités des brins exposés d’être dégradées par d’autres protéines. «Lorsqu’on inhibe la PARP-1, des endonucléases et des exonucléases dégradent ces extrémités, ce qui provoque une destruction d’information génétique et la mort subséquente de la cellule», résume le professeur Masson.

Cette découverte fondamentale a deux retombées pratiques, avance le chercheur. La première, elle permet de déterminer, à partir du profil génétique du patient, qui pourrait profiter des inhibiteurs de PARP et qui en retirera peu de bienfaits. La seconde retombée, comme ces inhibiteurs augmentent la sensibilité à la radiothérapie, il serait théoriquement possible de détruire les cellules cancéreuses en utilisant des doses plus faibles de radiations.

L’étude est signée par Marie-Christine Caron, Julia O’Sullivan, Maria Tedim Ferreira, Amélie Rodrigue, Yan Coulombe, Chantal Ethier, Jean-Philippe Gagné, Guy Poirier et Jean-Yves Masson, de l’Université Laval et du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval. Leurs collaborateurs sont Michael Hendzel et Ajit Sharma, de l’Université de l’Alberta, Logan Myler et Ilya Finkelstein, de l’Université du Texas, et Marie-France Langelier et John Pascal, de l’Université de Montréal.