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Volume 54, numéro 6 | 1 novembre 2018

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Freiner la maladie de Parkinson?

Des médicaments utilisés contre certains cancers pourraient ralentir la mort des neurones chez les personnes souffrant de parkinson

Par Jean Hamann

Une étude qui paraît aujourd’hui dans la revue Science suggère que de nouveaux médicaments utilisés depuis peu pour traiter certains cancers pourraient ralentir la progression de la maladie de Parkinson. Cette étude, dirigée par des chercheurs de la Johns Hopkins University School of Medicine, est signée par 22 chercheurs dont Guy Poirier, de la Faculté de médecine et du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval.

L’une des manifestations de la maladie de Parkinson est l’apparition d’agrégats d’alpha-synucléique dans les neurones du cerveau. Ces protéines dont la configuration spatiale est altérée forment des fibrilles qui se propagent de neurone en neurone. «Le mécanisme conduisant à la formation de ces fibrilles et la voie par laquelle elles provoquent des dommages cellulaires et la mort des neurones n’étaient pas connus, souligne Guy Poirier. Par contre, on connaissait l’existence de deux molécules, PARP-1 et PAR, qui sont associées à la mort cellulaire dans certaines maladies neurologiques. Le but de l’étude était de déterminer s’il y avait un lien entre les fibrilles et ces deux molécules.»

Habituellement, la PARP-1 est d’une grande utilité dans la cellule puisqu’elle répare les lésions qui surviennent dans l’ADN. Par contre, lorsque ces dommages dépassent un certain seuil, la PARP-1 est fortement exprimée, ce qui entraîne une surproduction de la molécule PAR qui, à fortes concentrations, est toxique pour les cellules. «Lorsque cette situation se produit, la PARP-1 conduit à la mort de la cellule plutôt qu’à sa survie», observe le professeur Poirier.

Les expériences menées par les chercheurs montrent que les fibrilles tuent les neurones in vitro et in vivo par l’entremise de l’activation de la PARP-1 et de l’accumulation de la molécule PAR, résume Guy Poirier. De plus, l’abondance de cette molécule favorise la production de fibrilles sous une forme encore plus toxique, ce qui entraîne la cellule dans une spirale conduisant à sa mort.

Chez les souris, l’injection de fibrilles provoque une dégénérescence des neurones ainsi que l’apparition de manifestations comportementales du parkinson. Ces effets sont atténués chez des souris qui n’expriment pas le gène PARP-1 ainsi que chez celles qui ont reçu un inhibiteur de la PARP. De plus, la propagation des fibrilles entre les neurones est réduite chez les souris dépourvues de PARP-1.

Les analyses effectuées par les chercheurs sur des échantillons de liquide céphalo-rachidien – le liquide dans lequel baigne le cerveau et la moelle épinière – indiquent que l’abondance de la molécule PAR est deux fois plus élevée chez les personnes atteintes de parkinson que chez des personnes en bonne santé. Les niveaux de cette molécule sont liés à la gravité des symptômes de la maladie et au nombre d’années écoulées depuis le diagnostic.

Depuis 2014, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’utilisation de trois inhibiteurs de la PARP pour le traitement des personnes atteintes de cancers de l’ovaire ou du sein. «Nos résultats suggèrent que ces inhibiteurs pourraient aussi atténuer la dégénérescence des neurones et ralentir la progression de la maladie de Parkinson», conclut le professeur Poirier.

Fibrilles dans les neurones des patients atteints de parkison

Les agrégats de la protéine alpha-synucléique forment des fibrilles dans les neurones des patients atteints de parkinson. Ces fibrilles toxiques activent la PARP-1, une protéine qui enclenche le processus de mort cellulaire.

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