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Volume 54, numéro 6 | 4 octobre 2018

Recherche

Une nouvelle thérapie grâce à CRISPR-Cas?

Des chercheurs utilisent cet outil d'édition génomique pour corriger le gène responsable d'une forme de dystrophie musculaire

Par Jean Hamann

Grâce à l’outil d’édition des génomes CRISPR-Cas9, une équipe de chercheurs, dirigée par Jacques P. Tremblay de la Faculté de médecine et du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval, a réussi à corriger le gène causant la dystrophie musculaire de Duchenne dans un modèle animal de cette maladie. Cette thérapie, qui ne nécessite qu’une seule injection intraveineuse, a permis de rétablir de façon permanente l’expression de la protéine défectueuse dans les muscles squelettiques et dans le cœur de souris dystrophiques, rapportent les chercheurs dans la revue Molecular Therapy.

Rappelons que la dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie héréditaire qui frappe 1 garçon sur 3 500. Elle cause une dégénérescence progressive des muscles qui confine les malades à un fauteuil roulant dès l’adolescence. La plupart des malades meurent avant l’âge de 25 ans. La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations qui empêchent la synthèse normale d’une protéine appelée dystrophine.

Le professeur Tremblay et ses collaborateurs ont fait appel au système CRISPR-Cas9 pour exciser la séquence de nucléotides problématique dans le génome de souris transgéniques possédant le gène humain muté qui empêche la production de dystrophine fonctionnelle. Cette thérapie fait appel à deux éléments. Le premier est formé de deux segments d’ARN qui assurent le repérage de la séquence problématique de nucléotides dans le génome de la souris. Le second est le gène Cas9 provenant d’une bactérie. Une fois à l’intérieur des fibres musculaires, ce gène produit la protéine Cas9 qui s’associe aux ARN guides et coupe le segment d’ADN contenant la mutation.

«Le processus naturel de réparation de l’ADN qui suit l’excision de la séquence problématique rétablit la séquence normale de lecture des nucléotides dans 70% des cas, explique le professeur Tremblay. La protéine produite après cette correction est un peu plus courte, mais elle est fonctionnelle. Cette approche permet de corriger le type de mutations qu’on retrouve chez environ 40% des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.»

Les chercheurs ont recours à un vecteur viral pour livrer les composantes de leur thérapie à l’intérieur des fibres musculaires. «Nous prenons un virus, nous en retirons le matériel génétique et nous le remplaçons par les deux ARN guides et par le gène Cas9. Ce matériel est transféré à l’intérieur des fibres musculaires par le virus. Avec une seule injection intraveineuse, on parvient à atteindre plus de 90% des fibres musculaires d’une souris», souligne le chercheur.

Cette approche thérapeutique pourrait faire l’objet d’essais cliniques chez l’humain, mais les coûts qui s’y rattachent posent problème. «Il en coûterait environ 5 M$ pour produire suffisamment de virus pour traiter 10 patients, estime le professeur Tremblay. Si nous ne parvenons pas à réunir ces fonds, nous devrons trouver une façon plus économique de livrer cette thérapie dans les fibres musculaires, ce qui exigera quelques années de travail supplémentaires.»

Les auteurs de l’étude sont Benjamin Duchêne, Khadija Cherif, Jean-Paul Iyombe-Engembe, Antoine Guyon, Joël Rousseau, Dominique Ouellet et Jacques P. Tremblay, du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval, Xavier Barbeau, du Département de chimie, et Patrick Lague, du Département de biochimie, de microbiologie et de bio-informatique.

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La thérapie développée par les chercheurs fait appel à deux segments d'ARN, qui assurent le repérage de la séquence problématique de nucléotides dans le génome, et au gène Cas9. Une fois à l'intérieur des fibres musculaires, ce gène produit la protéine Cas9 qui s'associe aux ARN guides et coupe le segment d'ADN contenant la mutation.

Photo: McGovern Institute for Brain Research at MIT

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